在乙型肝炎病毒與丙型肝炎病毒感染的流行區，HBV與HCV共感染者是臨床關注的熱點之一。與單純HBV或HCV感染相比，HBV/HCV共感染者患者病情進展更為迅速，進一步發展為失代償性肝病、肝硬化、肝細胞癌（HCC）幾率升高。
 

既往對于HBV/HCV共感染者的抗病毒治療需要根據HBV與HCV感染的活動情況采用聚乙二醇化干擾素（PegIFN）+ 利巴韋林（RBV）± 核苷（酸）類似物（NAs）方案進行治療。
 

近年來隨著直接作用抗病毒藥物（DAAs）不斷進展，DAAs±NAs方案逐漸成為HBV/HCV共感染者抗病毒治療的首選。但隨著DAAs的臨床應用，DAAs抗HCV治療后HBV再激活的問題逐漸引起臨床重視。
 

一、HBV/HCV共感染者的臨床特征
 
HBV/HCV共感染者體內兩種病毒存在相互作用，臨床上多表現為以一種病毒感染為優勢，其中以HCV感染為優勢相對多見。部分HBV/HCV共感染者可出現隱匿性HBV感染表現。

 
從疾病嚴重程度而言，HBV/HCV共感染者病情更為嚴重，如Mekky等報道一組HBV、HCV單純感染與共感染者，共感染組、HBV感染組與HCV感染組ALT升高比率分別為76%、41.7%和49.2%，共感染組患者顯著高于單一病毒感染者。
 
 
 
從疾病進展角度而言，HBV/HCV共感染者發展為失代償性肝病，肝硬化和HCC的風險通常比單純HCV或HBV感染高。如Huang等報道了一項前瞻性研究結果表明，慢性HBV/HCV感染的男性與女性患者終生HCC累積發生率為38.35%和27.40%；慢性HBV感染者相應發生率為27.38%和7.99%；慢性HCV感染者分別為23.73%和16.71%；共感染者HCC發生率較單一感染者顯著升高。HBV/HCV共感染者一旦發現，在不存在禁忌證的情況下均需考慮抗病毒治療。

二、共感染者的抗病毒治療策略
 
 
HBV/HCV共感染者的抗病毒策略需根據HBV與HCV的活動情況相應采取治療措施。在DAAs應用于臨床前，若患者HBV、HCV均達到抗病毒治療指征，一般建議采用PegIFN + RBV方案治療，如PegIFN抗HBV療效欠佳，可酌情加用NAs進行治療。如共感染者HBV未達到治療指征，一般建議密切監測HBV活動情況，在抗HCV治療前、治療期間或治療后出現HBV感染活動需酌情抗HBV治療。

DAAs藥物進展改變了HBV/HCV共感染者的治療方案。對于HBV/HCV共感染者，在HCV RNA陽性基礎上，如患者同時符合抗HBV治療指征，應采用DAAs聯合核苷/核苷酸類似（NA）抗HBV治療。如HBsAg和（或）HBV DNA陽性，但未達到抗HBV治療指征，應在接受DAAs治療時需同時預防性使用NA治療，直到DAAs治療結束后的12周，并且在此過程中需要嚴密監測指標變化。
 

在HBsAg陰性、HBcAb陽性的HCV感染者，在接受DAAs治療時需監測指標的變化，在ALT升高的情況下應警惕HBV的再激活。對于DAAs抗HCV治療后HBV的再激活，若符合HBV的治療標準，應給予NA治療。
 

三、PegIFN/RBV時代共感染者治療

在DAAs應用于臨床前，PegIFN/RBV±NAs的治療方案為HBV/HCV共感染者的標準治療方案。PegIFN/RBV用于HBV/HCV共感染者治療的療效與單純HCV感染者療效相當。Yu等報道一項多中心前瞻性的研究結果表明，PegIFN/RBV用于治療基因1型的HBV/HCV共感染者，SVR率可達72.2%，在單一HCV感染的患者中為77.3%，兩者差異無統計學意義。
 
 
 
由于PegIFN對于HBV同樣抗病毒作用，PegIFN/RBV治療HBV/HCV共感染者治療結束后6月，11.2%（18/161）患者達到HBsAg清除，隨訪至5年HBsAg陰轉率達到30%。PegIFN/RBV用于HBV/HCV共感染者治療同樣存在HBV感染再激活的問題。Liu等報道一項薈萃分析表明，PegIFN/RBV治療HBV/HCV共感染者，PegIFN/RBV治療結束后23%的共感染者體內HBVDNA載量較基線升高。
 

此外，PegIFN/RBV的聯合治療可以改善長期臨床結局，Liu等報道一項大樣本隊列研究總結，共納入1 096例PegIFN/RBV治療與17 562例未治療的HCV/HBV共感染者。結果表明與未抗病毒治療患者相比，接受PegIFN/RBV治療患者發生HCC的風險下降35%，全因病死率下降62%，肝臟相關病死率下降59%。
 

四、DAAs時代共感染者治療

隨著DAAs的臨床應用的推廣，DAAs用于HBV/HCV共感染者的證據不斷積累。與PegIFN/RBV抗病毒治療相比，DAAs方案抗HCV療效更佳。Coppola等報道一項意大利研究，共納入16例DAAs治療的HBV/HCV共感染者，SVR率為87.5%（14/16）。
 
由于DAAs對于HBV/HCV共感染者體內的HBV無抗病毒作用；且共感染者體內HCV被清除后，HCV對于HBV的抑制作用解除，這些患者體內HBV再激活的情況更應引起臨床重視。Londoño等報道了一項CHC患者采用DAAs治療后再激活的研究，共納入5例現癥HBV/HCV共感染者以及65例單純抗HBc陽性患者。結果表明，在現癥HBV/HCV共感染者中60%（3/5）的患者出現HBV再激活，但在單純抗HBc陽性患者中，僅有1.5%（1/65）患者出現HBV再激活。
 

目前對于HBV/HCV共感染者HBV再激活的的管理的證據還有待積累。Coppola等報道了16例采用DAAs治療的HBV/HCV共感染者，其中11例患者同時應用ETV抗HBV治療，該11例患者均未出現HBV再激活；但在5例未應用NAs抗HBV治療的患者中，3例患者出現了HBV再激活。
 

五、小結與展望
 
 
HBV/HCV共感染者是臨床病毒性肝炎患者管理的熱點之一，與單純HBV或HCV感染者相比，這些患者病情進展更為迅速，預后更差，亟需規范有效的抗病毒治療。HBV/HCV共感染者的抗病毒治療需兼顧HBV與HCV的情況。
 

目前DAAs對于HBV/HCV共感染者的HCV已經有了很好的控制，但需根據患者HBV感染情況酌情加用NAs治療或進行密切監測隨訪。進一步研究需積累HBV/HCV共感染者DAAs治療后HBV再激活的證據并優化抗病毒方案。

 
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來源：陳羽婷,楊松,成軍. HBV與HCV共感染者的抗病毒治療進展[J/CD].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2017,11(5):433-436.