王豪

丙型肝炎新的治療藥物可分為  3  類：

 ①直接抗 病 毒 小 分 子 化 合 物 （direct -acting antiviral agents， DAA）；②宿主靶向藥物（host-targeting agents）；③干 擾素類似物。 本文對(duì)宿主靶向藥物和干擾素類似物 進(jìn)行介紹。

一、宿主靶向藥物

丙 型 肝 炎 病 毒 （HCV） 對(duì) 肝 細(xì) 胞 的 感 染 包 括 HCV 進(jìn) 入 肝 細(xì) 胞 、 在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制和分泌出 肝 細(xì) 胞。   宿主靶向藥物是針對(duì)宿主機(jī)制產(chǎn)生作用的。

1. HCV 受體抑制劑：HCV 進(jìn)入肝細(xì)胞時(shí)需要與 肝細(xì)胞表面的特殊受體結(jié)合，而抑制 HCV 與受體的 結(jié)合則使 HCV 無(wú)法進(jìn)入肝細(xì)胞。 目前 HCV 的主要 結(jié)合位點(diǎn)尚不十 分 清 楚 。 CD81 和 SR-BI 是 目 前 已 知與 HCV 入胞相關(guān)的主要的兩個(gè)受體蛋白。 目前研 發(fā)的一些針對(duì)這些蛋白的單克隆抗體（簡(jiǎn)稱單抗）可 以有效地阻斷 HCV 進(jìn)入肝細(xì)胞。 一些抑制激酶的單 抗也有很好的抗 HCV 效果。

2. MiR-122 抑 制 劑 ：HCV 在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí) ， 釋 放前基因組到胞漿中，并同核糖體結(jié)合，從而啟動(dòng)蛋白翻譯過(guò)程。  在此過(guò)程中，一種肝臟特異性的小分子

RNA（mi RNA）MiR-122 起著重要的作用，對(duì)于 HCV 的復(fù)制是必需的 。 新 研 制 的 一 種 藥 物 Miravirsen (SPC3649)可特異性地識(shí)別 MiR-122， 并 將 其 隱 蔽 ， 不被 HCV 獲取，從而導(dǎo)致 HCV 復(fù)制被長(zhǎng)期抑制。 一 項(xiàng) Ⅱ期 試 驗(yàn) 給 基 因 1 型 患 者 應(yīng) 用 SPC3649 單 藥 治 療 4 周 ， 高 劑 量 組 的 9 例 患 者 中 有 4 例 HCV RNA 檢測(cè)不出，停藥后 4 周依然如此。 該藥尚在研究中， 抗病毒活性強(qiáng)、不容易發(fā)生耐藥是其優(yōu)點(diǎn)。 此外，該 藥還可以有效地降低血清膽固醇水平。

3. 環(huán) 孢 素 受 體 A（cyclophilin A, Cyp A）結(jié) 合 分 子 ：來(lái) 自 宿 主 的 Cyp A 是 HCV 復(fù) 制 所 必 需 的 ，它 主 要與 HCV NS5 區(qū)相互作用。 在 20 年前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)， 環(huán) 孢 素 A 作為一種常用的免疫抑制劑 可 以 有 效 地 抑制非甲-非乙型肝炎病毒。 近年來(lái)合成了一類沒(méi)有 免 疫 抑 制 活 性 的 環(huán) 孢 素 A 類 似 物 ，  例 如 Al-isporivir/Debio025、NIM811 和 SCY635 等 ， 這 些 藥 物 可 以 抑 制 Cyp A 與 HCV NS5 的 結(jié) 合 ， 從 而 抑 制 HCV 復(fù)制。 一項(xiàng)臨床試驗(yàn)觀察了 Alisporivir 聯(lián)合聚 乙二醇干擾素（Peg-IFN）+利巴韋林（RBV）治療基因 1 型初治患者，其中三聯(lián)治療 48 周組持續(xù)病毒學(xué)應(yīng) 答（SVR）為 76%，三聯(lián)治療 24 周組 SVR 為 55%。 凡 獲 得 快 速 病 毒 學(xué) 應(yīng) 答 （RVR）者 ，SVR 達(dá) 100%。 Al- isporivir 另 一 個(gè) 優(yōu) 點(diǎn)是不易發(fā)生耐藥 ， 耐 受 性 也 較 好。

4. HCV 包 裝/分 泌 抑 制 劑 ：HCV 在 細(xì) 胞 的 內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng)上進(jìn)行包裝，并釋放到細(xì)胞外，此過(guò)程有甘油三酯 和膽固醇酯以及宿主細(xì)胞的葡萄糖苷酶參與 。 MX-3253/celgosivir 是葡萄糖苷酶Ⅰ的 抑 制 劑 ，可 有 效抑制 HCV 復(fù)制。  該藥目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

二、干擾素類似物（interferon analogues）

干擾素類似物也可稱為新型干擾素， 包括干擾 素-ω、干擾素-λ等、白蛋白干擾素、另一種控釋型干擾素 CR2b 也在研究中。

干擾素-ω 是人體內(nèi)天然產(chǎn)生的Ⅰ類干擾素，同 干擾素-α 有 60%同源，同干擾素-β 有 30%同源。關(guān) 于干擾素-ω 的研究較少。2007 年 發(fā) 表 的 一 篇Ⅱ期 臨床研究顯示， 干擾素-ω 聯(lián)合 RBV 治療 1 型慢性 丙 肝 患 者 48 周 ，早 期 病 毒 學(xué) 應(yīng) 答 （EVR） 為 83.6%， 第 60 周 時(shí) 36% 的患者檢測(cè)不出 HCV RNA。干 擾 素-ω 的不良反應(yīng)與干擾素-α 類似。 但干擾素-ω 需要 每 日 給 藥 ，皮 下 注 射 ，使 用 很 不 方 便 ，這 可 能 是 干擾素-ω 研究較少的主要原因之一。白 蛋 白干擾素和控釋型干擾素 CR2b 都 是 每 2 周注射 1 次，使用更為方便，且有可能減少藥物峰濃 度過(guò)高造成的不良反應(yīng)。 白蛋白干擾素的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)均顯示不良反應(yīng)較少 ， 且 療 效 不 低 于Peg-IFN。 但由于某些未知的原因，白蛋白干擾素在 完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)后一直沒(méi)有上市。 關(guān)于 CR2b 的 一 項(xiàng)Ⅱ期 臨 床試驗(yàn)同常用的 Peg-IFN-α 進(jìn) 行 了 比較，初步結(jié)果顯示兩種干擾素的不良反應(yīng)發(fā)生率、有 效率相似， 但第 60 周和第 72 周 CR2b 組的 SVR 似 乎略高于 Peg-IFN-α 組。 該結(jié)果提示控釋型干擾素 CR2b 有較好的應(yīng)用前景，至少在用藥的方便性和安 全性上有一定的優(yōu)越性。

干擾素-λ 屬于Ⅲ類干擾素， 包括 3 個(gè)亞型，即 λ1、λ2、λ3，又 分 別 被 稱 為 IL29、IL28A 和 IL28B。 干 擾 素-λ 在 體 內(nèi)有著同干擾素 -α 完全不同的受體 ， 這些受體主要分布在肝臟，肝外非常少見(jiàn)。 這就意味 著 干 擾 素 -λ 的肝外不良反應(yīng)將會(huì)明顯 少 于 干 擾 素-α。 近年一種聚乙二醇化的干擾素-λ1a 正在進(jìn)行 臨床試驗(yàn)，獲得較好的結(jié)果。兩項(xiàng)同 Peg-IFN-α（聯(lián)合 RBV）比較的臨床試驗(yàn)顯示，兩 組 SVR24、病 毒 學(xué) 突破和復(fù)發(fā)率基本相同 ， 但 干 擾 素 -λ 組 的 HCV RNA 下降更快，感冒樣癥狀更輕，血液學(xué)毒性輕，丙 氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高更為少見(jiàn)， 對(duì)甲狀腺功能的影 響降低了 5 倍，精神神經(jīng)癥狀也明顯減輕。 這些初步 結(jié)果顯示干擾素-λ   的前景光明。

盡管干擾素有諸多的不良反應(yīng)， 但聯(lián)合干擾素 的治療方案仍然是療效最好和最確切的， 因此人們也并沒(méi)有放棄對(duì)干擾素的使用。 而干擾素-λ 恰好保 留了干擾素-α 的療效而顯著減輕了不良反應(yīng) ，為干擾素的應(yīng)用開(kāi)辟了一片新的天地。